El trastorno bipolar es una entidad crónica, levemente degenerativa  y muy recidivante, la cual se asocia con cronicidad de oscilaciones afectivas, así como con una alta tasa de comorbilidades médicas y psiquiátricas, que se ponen de manifiesto junto con el deterioro cognitivo, particularmente en los casos avanzados, después de múltiples episodios. Todo ello convirtiéndolo en  la 2º condición más discapacitante que existe, tras los trastornos neurológicos.1

Los cambios en la presentación clínica de la enfermedad  que se producen con el tiempo, han sido recientemente conceptualizados como “neuroprogresión”. El concepto de carga alostática es fundamental para la comprensión de cómo el estrés acumulado, asociado con trastornos psiquiátricos se traduce en desgaste y deterioro corporal, proporcionando así una explicación subyacente para la progresión de la enfermedad. En el trastorno bipolar concretamente, ofrece una pista importante en cuanto, a por qué los pacientes que se someten a episodios recurrentes de humor son percibidos como menos resistentes clínicamente. Además, la carga alostática puede ayudar a explicar los efectos de salud perjudiciales acumulativos de episodios intermitentes, y como cambios inducidos por el estrés en algunas regiones del cerebro implicadas en las emociones,  pueden conducir al procesamiento de la información de forma disfuncional, lo que haría que los  pacientes con trastorno bipolar tardío fueran más vulnerables a factores de estrés ambiental, a nuevos episodios y a los efectos de abuso de las drogas.2 La carga alostática es producida por varios factores que interactúan de manera no lineal. Siendo muy importante el papel de los glucocorticoides como mediadores fundamentales en este proceso, cuando se mantiene un exceso crónico de ellos, se inicia una serie de disfunciones corporales, entre las que incluimos disfunciones mitocondriales, estrés oxidativo, inflamación y  disminución de la expresión de factores neuroprotectores.3

Por otro lado, la naturaleza aparentemente progresiva del  trastorno bipolar, ha sido reconocida en los modelos de estadificación clínica que se han propuesto recientemente. Se intentó facilitar y perfeccionar el diagnóstico, la selección del tratamiento y establecer un pronóstico más preciso. Lo que  a su vez, ha dado lugar a la hipótesis de neuroprogresión, que postula que las diferentes etapas del trastorno bipolar se asocian con bases neurobiológicas distintas. Dado que el trastorno bipolar puede estar íntimamente asociado con la respuesta al estrés crónico y los mecanismos de supervivencia en el transcurso de la enfermedad, se propone que los mecanismos de resiliencia celulares pueden jugar un papel clave en la neuroprogresión del trastorno. Siendo los mecanismos de resiliencia  menos eficientes en etapas tardías de la enfermedad, especialmente respuestas mitocondriales y del retículo endoplasmático relacionadas con el  estrés. Estas ideas pueden ayudar en el desarrollo de modelos de estadificación, haciendo un especial énfasis en la búsqueda de biomarcadores asociados con la progresión de la enfermedad.4 La estadificación podría ofrecer un medio para perfeccionar las opciones de tratamiento, y lo más importante, para establecer un diagnóstico más preciso. Por otra parte, la estadificación podría tener utilidad como especificador de curso y podría orientar la planificación del tratamiento y una mejor información a los pacientes y familiares de lo que podría esperarse en cuanto al pronóstico de la familia, a su vez permitiría una mejor evaluación de la cognición, el funcionamiento y las comorbilidades asociadas al trastorno.5,6

En cuanto a los biomarcadores, podríamos decir que se tratan de herramientas coste-efectivas que permiten predecir con tecnología analítica o de imagen, el diagnóstico, actividad de la enfermedad o estadio, y la respuesta terapéutica. Siendo de gran utilidad en aquellas patologías en las cuales se retrasa el diagnóstico por no manifestarse claramente al inicio.

Aunque la etiología del trastorno bipolar sigue siendo incierta, múltiples estudios de neuroimagen, marcadores periféricos y genéticos han aportado importantes conocimientos,  sobre los procesos fisiopatológicos del  trastorno bipolar subyacente. Los estudios de neuroimagen han demostrado de forma consistente, pérdida de materia gris, así como activación subcortical alterada en regiones prefrontales, temporales y ventrales, en respuesta a los estímulos emocionales en el trastorno bipolar. Los estudios genéticos han identificado varios genes candidatos potenciales asociados con un mayor riesgo de desarrollar el trastorno, los cuales a su vez se relacionan con el ritmo circadiano, el desarrollo neuronal y el metabolismo del calcio.

Varios grupos de investigación,  han encontrado disminución de los niveles de factores neurotróficos y aumento de las citoquinas pro-inflamatorias y marcadores de estrés oxidativo. En conjunto, estos hallazgos proporcionarían la base para la identificación de biomarcadores potenciales para la vulnerabilidad, la expresión de la enfermedad y para ayudar a entender el curso de la enfermedad y la respuesta al tratamiento7. Entre estos marcadores se encontrarían aquellos basados en los síntomas y el diagnóstico. En el caso de los trastornos del espectro bipolar se trataría de medidas dimensionales de ansiedad, depresión, labilidad afectiva, y  manía en bajo tono, y se utilizarían como  importantes predictores  de nueva aparición en jóvenes en riesgo.8 Otros biomarcadores serían de  pronóstico de recaída, como el factor neurotrófico cerebral (BDNF). Estudios recientes sugieren, que los niveles de BDNF en sangre periférica, con mayor claridad en el plasma que en el suero, podrían utilizarse como un biomarcador potencial de la actividad de la enfermedad en el trastorno bipolar, pero no como un biomarcador de la fase, por lo que se propone su uso  en el futuro como marcador de actividad.9 También se podrían utilizar otros marcadores de respuesta terapéutica en relación con el litio, diversos estudios revelan la presencia de variantes genéticas  relacionadas con el desarrollo del trastorno bipolar litio-sensible, así como niveles de BDNF más elevados en estos pacientes,  esto explicaría que 1/3 de las personas consigan la estabilización completa con sales de litio.10,11,12 y por último, otros marcadores como la presencia de niveles elevados de BDNF- TrkB-FL o receptor eficaz del BDNF, se relacionarían con una buena respuesta a tratamiento con antipsicóticos.13

En otras áreas de la medicina, los biomarcadores validados hasta ahora informan a la toma de decisiones clínicas.  En psiquiatría y concretamente en el trastorno bipolar se necesitan más investigaciones que involucren grandes estudios de colaboración para validar estos marcadores biológicos potenciales antes de emplearlos para fines clínicos.

Todos estos aspectos fueron tratados en el XXIV Curso de Actualización en Psiquiatría celebrado en Marzo en Vitoria- Gasteitz,  por la Dra. Iria Grande,  Psiquiatra del Hospital  Clínic de Barcelona e investigadora del CIBERSAM,  la Dra. Ana González -Pinto, Jefa de Psiquiatría del Hospital Universitario de Álava y Jefa de Servicio de Investigación en Salud Mental de Osakidetza y la Dra. Irene Forcada Psiquiatra del Hospital Santa María de Lleida.

Como reflexión final tras la ponencia,  podemos concluir que el trastorno bipolar podría considerarse una enfermedad sistémica y neuroprogresiva, la hipótesis de la alostasis nos ayudaría a explicar la neuroprogresión de la enfermedad y el papel que juegan los estresores vitales en ella, por tanto podríamos incluir la neuroprogresión como un sistema de estadificación de la enfermedad. Siendo la aparición de biomarcadores una posibilidad de futuro, pendiente aún de desarrollar, estos siempre se beneficiarían de la precisión clínica y de la delicada valoración psicopatológica. Un buen abordaje del trastorno implicaría la realización de un correcto tratamiento farmacológico que permitiera a su vez la aplicación de psicoterapias y técnicas de rehabilitación psicosocial.

 

Bibliografía

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2 Kapczinski F1, Vieta E, Andreazza AC, Frey BN, Gomes FA, Tramontina J et al. Allostatic load in bipolar disorder: implications for pathophysiology and treatment. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32(4):675-92. doi: 10.1016/j.neubiorev.2007.10.005. Epub 2007 Nov 28.

3 Grande I, Magalhães PV, Kunz M, Vieta E, Kapczinski F. Mediators of allostasis and systemic toxicity in bipolar disorder. Physiol Behav. 2012 Apr 12;106(1):46-50. doi: 10.1016/j.physbeh.2011.10.029. Epub 2011 Nov 3.

4 Fries GR, Pfaffenseller B, Stertz L, Paz AV, Dargél AA, Kunz M et al. Staging and neuroprogression in bipolar disorder. Curr Psychiatry Rep. 2012 Dec;14(6):667-75. doi: 10.1007/s11920-012-0319-2.

5 Kapczinski F, Magalhães PV, Balanzá-Martinez V, Dias VV, Frangou S, Gama CS et al. Staging systems in bipolar disorder: an International Society for Bipolar Disorders Task Force Report. Acta Psychiatr Scand. 2014 Nov;130(5):354-63. doi: 10.1111/acps.12305. Epub 2014 Jun 25.

6 Rodrigues AA, Rosa AR, Kunz M, Bruna A, Kapczinski F. [Bipolar disorder: staging and neuroprogression]. Psychiatr Pol. 2014 Mar-Apr;48(2):231-43.

7 Frey BN, Andreazza AC, Houenou J, Jamain S, Goldstein BI, Frye MA et al. Biomarkers in bipolar disorder: a positional paper from the International Society for Bipolar Disorders Biomarkers Task Force. Aust N Z J Psychiatry. 2013 Apr;47(4):321-32. doi: 10.1177/0004867413478217. Epub 2013 Feb 14

8 Hafeman DM, Merranko J, Axelson D, Goldstein BI, Goldstein T, Monk K et al. Toward the Definition of a Bipolar Prodrome: Dimensional Predictors of Bipolar Spectrum Disorders in At-Risk Youths.  Am J Psychiatry.2016 Jul 1;173(7):695-704. doi: 10.1176/appi.ajp.2015.15040414. Epub 2016 Feb 19.

9 Fernandes BS, Molendijk ML, Köhler CA, Soares JC, Leite CM, Machado-Vieira R et al. Peripheral brain-derived neurotrophic factor (BDNF) as a biomarker in bipolar disorder: a meta-analysis of 52 studies. BMC Med. 2015 Nov 30;13:289. doi: 10.1186/s12916-015-0529-7.

10 Song J, Bergen SE, Di Florio A, Karlsson R, Charney A, Ruderfer DM et al. Genome-wide association study identifies SESTD1 as a novel risk gene for lithium-responsive bipolar disorder. Mol Psychiatry. 2016 Sep;21(9):1290-7. doi: 10.1038/mp.2015.165. Epub 2015 Oct 27.

11 Rybakowski JK, Suwalska . Excellent lithium responders have normal cognitive functions and plasma BDNF levels. Int J Neuropsychopharmacol. 2010 Jun;13(5):617-22. doi: 10.1017/S1461145710000404. Epub 2010 Apr 15.

12 Hou L, Heilbronner U, Degenhardt F, Adli M, Akiyama K, Akula N et al. Genetic variants associated with response to lithium treatment in bipolar disorder: a genome-wide association study. Lancet. 2016 Mar 12;387(10023):1085-93. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00143-4. Epub 2016 Jan 22.

13 Martinez-Cengotitabengoa M, MacDowell KS, Alberich S, Diaz FJ, Garcia-Bueno B, Rodriguez-Jimenez R et al. BDNF and NGF Signalling in Early Phases of Psychosis: Relationship With Inflammation and Response to Antipsychotics After 1 Year. Schizophr Bull. 2016 Jan;42(1):142-51. doi: 10.1093/schbul/sbv078. Epub 2015 Jun 30.